Reconstruction of insulin signaling network in H. Sapiens
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2009
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: PELİN ÜMİT
Danışman: ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Insülin, kandaki glikoz seviyesini düzenleyen hayvansal bir hormondur. Tıbben diyabet hastalığının tedavisinde kullanılır. Diyabet, insülin sentezleme, salgılama veya insüline tepki vermede oluşan bir aksaklık olarak nitelendirilir ve dünyada en yaygın görülen üçüncü hastalıktır. Tip 2 diyabetin altında yatan nedenleri anlayabilmek için, insülin sinyalleşme ağının detaylı bir şekilde incelenmesi gereklidir, ve bu aşamada insülin yol izindeki sinyalleşme hücre içi ve kan glikoz seviyelerinin düzenlenmesi ve diyabetin önüne geçilebilmesi için çözümsel bir yoldur. Ancak, insülin sinyalleşmesinin topolojik yapısı halen tamamlanamamıştır. Bu çalışmada biyolojik açıdan insülin sinyalleşme yol iziyle alakalı olma olasılığı yüksek proteinleri içeren bir protein etkileşim ağı SPA algoritması ve Gen Ontolojisi (GO) terimlerini içeren istatistiksel yöntemler kullanılarak oluşturulmuştur. İnsülin sinyalleşmesiyle bağlantılı 27 insan proteini girdi olarak kullanılmış; 416 protein ve 895 etkileşimden oluşan aday bir ağ elde edilmiştir. Proteinler arası bağlantı dağılımı güç yasası modeline yaklaşan bu insülin sinyalleşme ağı grafik teorisi yöntemleri ile analiz sonucu, biyolojik ağların genel topolojik özelliklerine uygun bulunmuştur; oluşturulan ağyapının boyuttan bağımsız bir topoloji ile küçük dünya özelliklerine sahip olduğu görülmüştür. Kas hücresinin insülin uyarımına bilinen en önemli tepkisi, glikoz taşıyıcı (GLUT4) içeren hücre içi bir vesikülün hücre yüzeyine yer değiştirmesidir. Bundan dolayı, oluşturulan insülin sinyalleşme ağının yanı sıra dinamik modelleme yaklaşımları kullanılarak, metabolik insülin ağı da bu çalışma kapsamında incelenmiştir. Metabolik modeli kontrol eden reaksiyonlar, metabolik yolizi analizi yöntemleri kullanılarak PI3-kinaz (bir çeşit yağ kinazı) ve AKT (protein kinaz B) proteinlerinin fosforilasyonu olarak bulunmuştur. Aynı zamanda bu çalışma, literatürle uyum içinde olarak, insülin receptörlerinin, PKC, PI3K ve Akt enzimlerinin, insülin sinyalleşmesinin düzenlenmesinde önemli rolleri olduğunu ortaya koymuştur. Bu moleküllere ek olarak, yüksek bağlantıya sahip GRB2 proteininin bir merkez olduğu saptanmış, ve bu yüzden ilaç hedefi olarak dikkatle incelenmesi gerektiği anlaşılmıştır.