Molecular dynamics of substrate recognition and CO-evolution in HIV-1 protease

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2008

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: AYŞEGÜL ÖZEN

Danışman: TÜRKAN HALİLOĞLU

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü Tip 1 (HIV-1) proteaz Gag ve Gag-Pol poliproteininin en az on kesim bölgesini doğal sübstrat olarak tanır. Bu sübstratların arasında az miktarda dizi benzetisi olup, sübstratlar kesim bölgesi etrafında yük vebüyüklük bakımından asimetriktir. Bu yüzden, sübstrat tanımanın moleküler belirteçlerini anlamak zor olduğu kadar etkili ilaç tasarımında büyük önem taşımaktadır.Proteaz-sübstrat kristal bileşik yapıları sübstratların bağlanma bölgesinde benzer birbölgeyi kapladıklarını göstermektedir. Bu bölge sübstrat zarfı olarak adlandırılmıştır.Ancak, proteinlerin aktiviteleri, hem yerel hem global olarak, yapının dinamik hareketleriyle çok yakın ilişkilidir. Bu tezde, yedi proteaz-sübstrat bileşik yapının yapısalve dinamik özellikleri moleküler dinamik (MD) simülasyonları ile incelenmiştir. Kompleks yapıların zamana bağlı konformasyonları proteaz-sübstrat etkileşimi çerçevesinde analiz edilmiştir. Sübstrat hacmi, proteaz-sübstrat van der Waals (vdW) kontaktları ve genel olarak bileşik yapının dinamik hareketleri olarak özetlenebilir. Diğer yandan, sübstratların ilaca dirençli proteaz çeşitleriyle eşevrimi de çalışılmıştır. p1-p6sübstratının (yaban tipi ve LP1'F) proteaz variantlarıyla (D30N, N88D, and D30N/N88D)bileşik yapılarının MD simülasyonları yapılmış ve benzer analizler yinelenmiştir. Doğalyapıların analizi sübstrat tanımanın birbirine bağımlı bir süreç olduğunu ve tanımamekanizmasının tüm doğal sübstratlar için aynı olmayabileceğini; dinamik sübstratzarfının kristal yapıların gösterdiğinin aksine daha küçük olduğunu, göstermektedir.Mutant yapıların analizi sonuçları, sübstrat tanımanın ilaç direnişi olduğunda değişimeuğradığını ve bu değişimin eşevrimle telafi edildiğini desteklemektedir. Sonuçlar geneldepeptit konformasyon tercihlerinin ve kompleks sistemin dinamik davranışının korunumunun proteaz-sübstrat tanıma süreci açısından önemli olduğunu ortaya koymaktadır.