IRF4-driven epigenetic changes in melanoma cells: Understanding downstream effects for targeted therapy
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: ULDUZ SOBHI AFSHAR
Danışman: NEŞET CEVDET TOLGA EMRE
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Melanom tedavisindeki son gelişmelere rağmen, metastatik melanom için ölüm oranları hala yüksektir. Bu nedenle, yeni hedefli tedavilerle , melanom açısından kritik genlerin tanımlanmasına ihtiyaç vardır. Melanom, diğer kanserler gibi, sürücü mutasyonlar, epigenom ve sinyal yolaklarının bozulması tarafından yönlendirilir. IRF4'ün, bağışıklık hücreleri, ve melanositler gibi farklı hücrelerin gelişimi ve sürerliliği açısından çok önemli bir rolü vardır. Çalışmalar, IRF4'ün multipl miyelom gibi hematopoietik kanserlerin sağkalımı ve sürdürülmesi için temel bir bileşen olduğunu göstermiştir. Çeşitli GWAS çalışmaları, IRF4'ün intronik bölgesindeki bir varyasyonun, melanositler-deki pigmentasyon ve melanom yatkınlığı arasında güçlü bir bağlantı olduğunu gösteri-yor. Bu çalışmada, Kanser Genom Atlası'ndan alınan hasta verilerinin analizi ve RNA-seq ve ChIP-seq yaklaşımların entegrasyonu, IRF4 kontröllu genlerin ve yolakların tanımlanmasına yol açmıştır. Verilerimiz, IRF4'ün melanomda epigenetik susturma modülatörü olduğunu gösteriyor. IRF4'ün, melanom hücrelerinde epigenetik susturma imlerde genom çapında değişiklikleri yöneten, DNA metilasyon makinesinin ve polycomb kompleksinin önemli üyelerini düzenlediğini göste-rmekteyiz. IRF4 yoluyla bu epigenetik imlerin değişimi sonucunda bir kaç susturulmuş tümör baskılayıcı genlerini (TSG) tanımladık. Bu TSG'ler, hücre döngüsü, PI3K-AKT yolağı ve siliyogenez düzenleyicileridir. Ayrıca, CRISPR Knockout tarama yöntemiyle, melanomdaki IRF4 sentetik ölümcül ortaklarının keşifi gerçekleştirilmiştir. Tarama sonuçları, bulgularımız-la uyumlu olarak IRF4'ün melanom da hücre döngüsünün ve homeostazi yolların regülasyonunda kritik bir rol önermektedır.