Investigation of novel pharmacological chaperones against gaucher disease
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2016
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: BÜGE YILMAZER
Danışman: ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Beta-Glikoserebrosidaz (GBA) glikoseramitin glikoz ve seramit moleküllerine hidrolizinden sorumlu olan lizozomal proteindir. GBA proteininin yapısında meydana gelen mutasyonlar glikoseramit birikmesine, böbrekler ve ciğerlerde hacim artmasına ve iskelet yapısında deformasyonlara neden olmaktadır. Gaucher adı verilen bu hastalığın tedavisinde, enzim replasman tedavisi ve substrat azaltma tedavisinden yararlanılmasına rağmen, bu tedaviler Gaucher hastalığının nöropatik bir hastalık olması ve kullanılan ilaçların kan-beyin bariyerini geçememesi nedeniyle hastalarının tedavisinde yetersiz kalmaktadır. Bu çalışmada, kan-beyin bariyerini geçebilecek ve GBA enzimini stabilize ederek endoplasmik retikulum içerisinde parçalanması önleyecek yeni moleküller bulabilmek amacıyla pirolidin bazlı moleküller ile sayısal aktivite-yapı ilişkisi, sanal görüntüleme, doklama ve moleküler dinamik simulasyon çalışmaları yapılmıştır. Öncelikle, yapı bazlı ve ligand bazlı modelleme ile bulunan hipotezler kullanılarak ZINC databankası filtrelenmiş ve yeni moleküller bulunmuştur. Bu moleküller sırasıyla önce SP daha sonra XP modunda doklandıktan sonra, gerilme enerjisi ve ilaç özelliklerine göre filtrelenerek sonra en iyi moleküller esnek mod ile proteinin aktif bölgesine doklanmıştır. Sonuç olarak, kan-beyin bariyerini geçebilecek en iyi 7 molekül bulunmuş ve bu moleküllerin stabiliteleri moleküler dinamik simulasyonu ile incelenmiştir. Molekül 6 dışındaki bütün moleküller GBA aktif bölgesine simulasyon sonuna kadar bağlı kaldı. En iyi 7 molekülden 3 tanesi üçhalkalı pirido-tieno-pirimidin iskeletine, 1 tanesi ise dioksino-kuinolon iskeletine sahiptir. Bu iskeletine sahip moleküller antialerjik faktör, antibiyotik ve antikanser ilacı olarak kullanılmaktadır. Bu çalışma ile bu yapıları barındıran moleküllerin Gaucher Tip 2 ve Tip 3 nöropatik hastalıklarının tedavisi için de kullanılabilecekleri belirlenmiştir.