Pharmacological chaperone search for arylsulfatase a enzyme (arsa) and characterization of two novel mutations
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2017
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: AYŞE EREN
Danışman: ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Arilsülfataz A yanlış katlanmadan veya oligomerleşme kaybından dolayı çalışmadığı zaman nörodejeneratif ve ölümcül bir hastalık olan Metakromatik Lökodistrofi Hastalığı'na yol açan önemli bir lizozomal enzimdir. Bu hastalık otozomal resesif geçişli hastalık olup genellikle bebeklerde ve çocuklarda motor fonksiyonların ve düşünsel yetilerin kaybolmasına ve ölüme sebep olur. Enzim replasman tedavisi gibi pahalı tedavi yöntemleri enzim seviyesini yükseltmek için uygulanıyor olsa da bu hastalık için henüz bir ilaç adayı bulunamamıştır; bu nedenle bir ön ilaç adayının Arilsülfataz A enzimi için keşfedilmesine acil ihtiyaç vardır. Farmakolojik şaperonlar, nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için değerlendirilmeye başlanmıştır. Bu çalışmanın amacı W318C ve E307K+T391S mutasyonlarının Arilzülfataz A enzimi üzerindeki etkilerini anlamak ve bu mutant enzimler için özgün farmakolojik şaperon adayları bulmaktır. Moleküler dinamik (MD) simülasyonları mutasyonların enzim üzerindeki etkilerini anlamak için, yabanıl tür ve mutant monomer ve dimer Arilsülfataz A yapıları kullanılarak hem asidik hem de nötr pH ortamında koşturulmuştur. MD simülasyonlarının analizleri göstermiştir ki E307K+T391S mutasyonu dimer yapıdaki dimeleşme bölgesindeki birleşme açısını etkileyebilirken W318C mutasyonunun enzimin katlanmasını etkileyebilmektedir. Bağlama hesaplamaları ve farmakofor model araması monomer yapı üzerinde değişik molekül setleri kullanılarak yapılmıştır. Bu moleküllerden altı tanesi ikinci aşama MD simülasyonları için seçilmiştir. Açık form ve ligand bağlı formların sonuçları enzim dinamikleri ve protein yapısı üzerindeki etkileri bakımından karşılaştırılmıştır. Sonunda, enzim dinamikleri sonuçları bu iki molekülün (R_5 and ZINC90709065) geliştirilerek W318C mutant enzimi için varsayımsal farmakolojik şaperon adayı olabileceğini göstermiştir.