Elucidating the role of foxo transcription factors on lithium induced growth arrest in hepatocellular carcinoma cells

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2013

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: ESRA ŞEKERCİ

Danışman: NECLA BİRGÜL

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Lityum tuzu uzun bir süredir tedavi amaçlı kullanılmasına rağmen, cancer gelişim-indeki rolü ancak son zamanlarda fark edilmiştir.Hepatosellüler kar¬sinom hücreleri de dahil olmak üzere farklı hücre hatları üzerinde spesifik olarak hücre¬leri G2/M fazında durdurarak hücre büyümesini inhibe ettiği görülmüştür. Şimdiye ka¬dar lityumun etkilediği bazı enzimler bulunmuş fakat bunların lityumun indüklediği hücre duraksamasında herhangi bir rolü keşfedilmemiştir.Bu proje kapsamında, lityumun hücre döngüsünde duraksamaya neden olduğu hepatoselüler karsinom hücrelerinde FOXO transkripsiyon faktörlerinin rolünü ortaya koymak amaçlanmıştır. Bu projede, lityum ile muamele edilen karaciğer kanser hüc-relerinde FOXO transkripsiyon aktivitesininanlamlı bir şekilde arttığı tespit edilmiştir. Li-tyumun FOXO?yu hangi mekanizmayla etkilediğine dair araştırmalar yapılmış ve FOXO üzerinde pozitif bir regulasyona sahip olan MST aktivitesinde lityuma bağlı bir artış gözlenmiştir. Bu MST aktivitesindeki artış, lityumun varlığındaki FOXO?nun hücre döngüsü duraksamasındaki olası rolünün MST aracılığıyla olabileceğini ortaya koymaktadır. Daha sonra lityumun tetiklediği büyüme durmasında FOXO ve MST proteinlerine bağımlılığını belirlemek için, istikrarlı bir şekilde FOXO ve MST proteinlerini sentezleyen hücreler oluşturulmuş ve yapılan çeşitli deneylerle, lityumun MST aktivasyonunu tetiklediği ve MST?nin de GADD45a?nın ifadesini doğrudan FOXO aracılığıyla ya da dolaylı olarak arttırabileceği bulunmuştur. Aynı zamanda, MST?nin FOXO ve GADD45a üzerindeki rolünü MST?nin kinaz aktivitesinden bağımsız olduğu gözlenmiştir.Bu çalışmada elde edilen deneysel veriler ve bulgular, hepatosellüler karsi¬nom hücrelerindeki lityum kaynaklı hücre döngüsü duraksamasının moleküler mekanizmasını aydınlatma potansiyeline sahiptir.Lityumtetiklediği hücre duraksamasının moleküler mekanizmaların aydınlatılması karaciğer tümörlerinin teda¬visi için yeni bakış açıları sağlayabilir.