Native state dynamics and recognition/bending processes in globular proteins

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2002

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: NEŞE KURT

Danışman: TÜRKAN HALİLOĞLU

Özet:

ÖZET GLOBÜLER PROTEİNLERDE DOĞAL HAL DİNAMİĞİ VE TANIMA/BAĞLANMA SÜREÇLERİ Proteinlerin dinamik davranışlarının ve diğer moleküllerle fiziksel etkileşimlerinin belirlenmesi, biyolojik süreçler hakkında bilgi edinmek açısından büyük önem taşımaktadır. Bu tezde, simulasyon, analitik metodlar ve deneyler kullanılarak serbest ve bağlı hallerdeki protein dinamiği ve bağlanma/tanıma süreçleri incelenmiştir. Kullanılan ana simulasyon yöntemi, istatistiksel potansiyeller ve düşük uzaylı bir model içeren Monte Carlo (MC) algoritmasına dayalıdır. Barnase, subtilisin - CI2 kompleksi ve HTV-1 proteazının konformasyon dinamiği, kooperatif hareketlerin oluşturduğu etkileşim ağının ve bağlanma sonucu oluşan farklılıkların incelenmesi amacıyla simule edilmiştir. Yapısal bazlı analitik bir yöntem olan Gaussian Ağyapı Modeli (GNM), HTV-1 proteazının dinamik özelliklerinin ayrıntılı olarak analiz edilmesinde kullanılmıştır. GNM yönteminin hem Moleküler Dinamik (MD) hem de MC simulasyonlarından alınan konformasyonlara uygulanması, iki yöntemin karşılaştırılmasını sağlamaktadır. Sonuçların tutarlılığı, GNM yönteminin doğal haldeki herhangi bir konformasyona uygulanabilirliğinin yanısıra, MC simulasyonlarının MD ile kolayca erişilemeyen uzun zaman ölçeklerindeki dinamik davranışların incelenmesinde kullanılmasını da desteklemektedir. Deneysel olarak ise, faj gösterimi yöntemi aktif ve mutant olmayan HIV-1 proteazı üzerinde denenmiş ve sonuçlar biyoinformatik dizi eşleştirmesi yöntemiyle analiz edilmiştir. Deneylerin erken safhalarında bağlanan peptidlerin seçilebiliyor olması bu tekniğin ilaca dirençli mutantlara da uygulanmasını desteklemektedir. Ayrıca, HTV-1 proteazının sübstrat seçiciliği giydirme adı verilen yöntemle de çalışılmıştır. Burada amaç, bağlanan ve bağlanmayan peptid dizilerini daha iyi ayırdedebilmek için yöntemi geliştirmektir. Uzaklığa bağlı etkileşim potansiyalleri kullanmak, peptid konformasyonunu dikkate almak ve birden fazla şablon yapı kullanmanın tahminleri iyileştirdiği görülmüştür. Son olarak, MC simulasyonu giydirme ile birleştirilerek şablon olarak kullanılacak sadece bir yapının bulunduğu durumlar için yeni bir dinamik giydirme metodu önerilmiştir.