The loss of pml accelarates als driven by mutant nek1 aggregation, but pharmacological induction of pml-mediated degradation offers a potential clinical reversal

PANAGIOTA GEORGIADOU

The loss of pml accelarates als driven by mutant nek1 aggregation, but pharmacological induction of pml-mediated degradation offers a potential clinical reversal

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: PANAGIOTA GEORGIADOU

Danışman: İBRAHİM YAMAN

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Nek1 genindeki monoallelik fonksiyon kaybı mutasyonları, yüksek olasılıkla haployetersizlik nedeniyle değişen penetrans seviyelileri ile Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS) gelişimi ile ilişkilidir. NEK1'in Arg812Ter mutasyonunu taşıyan ALS fare modelinde, ortaya çıkan mutasyona uğrayıp kırpılmış (truncated) olarak sentezlenen protein (NEK1t) özellikle alfa motonöronlarda (αMN) birikme eğiliminde olduğu ve çift allelik olarak eksprese edildiğinde ALS benzeri nörodejeneratif semptomlara yol açtığı gösterilmiştir. Bu süreçte kritik bir genetik düzenleyici olan Promiyelositik Lösemi (Pml), hastalığın seyrinde belirleyici bir rol oynar; öyle ki Pml'in yokluğu, yabanıl tip Nek1 alellerine sahip farelerde dahi ALS benzeri fenotiplerin ortaya çıkmasına neden olmakta ve insan hastalığına özgü patolojik süreçleri taklit etmektedir. Pml'nin koruyucu etkisi, SUMO aracılı yıkım mekanizmalarını tetikleyerek NEK1t birikimini engellemesi ve böylece hastalık progresyonunu baskılamasıyla ilişkilidir. Nitekim Pml'nin IFNα veya poli(I:C) ile farmakolojik aktivasyonu, αMN'lerde NEK1t agregatlarını etkili bir şekilde ortadan kaldırılmasını sağlamış, Nek1t/t farelerinde ALS semptomlarını belirgin biçimde hafifletmiş ve yaşam sürelerini altı aya kadar uzatmıştır. Çalışmamız, NEK1 agregasyonunun ALS patogenezindeki kritik ve belirleyici rolünü ortaya koymakta ve Pml aktivitesinin interferon alfa veya poli(I:C) ile artırılmasının, ALS'de toksik yanlış katlanmış proteinlerin birikimine karşı potansiyel bir terapötik strateji olarak değerlendirilebileceğini ileri sürmektedir.