Exploring functional motions of muscarinic acetylcholine M2 receptor

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2018

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: BURCU ÖZDEN YÜCEL

Danışman: TÜRKAN HALİLOĞLU

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

G-protein bağlı reseptörler (GPRs) en büyük sinyal protein ailesidir ve bu yüzden işleyiş mekanızmalarının altında yatan dinamik etkenlerin anlaşılması ilaç tasarımında büyük bir öneme sahiptir. Bu güne kadar yapılan pek çok çalışma olmasına rağmen, inaktif ve aktif yapılar arasında gerçekleşen kolektif konformasyonel değişimlerin özellikleri ve dinamikleri hala belirsizdir. Bu çalışmada, G-protein bağlı reseptörler ailesine ait olan Muskarinik asetilkolin M2 reseptörünün aktivasyon mekanızması ANM-LD metodu kullanılarak aydınlatılmaya çalışılmıştır. ANM-LD metodu, Anizotropik ağyapı modelinin (ANM) yavaş modlarının Langevin Dinamiği (LD) simülasyonları ile yönlen-dirilmesiyle elde edilen hibrit bir metoddur. M2 reseptörünün aktivasyon mekanızma-sının anlaşılması için inaktif yapı (3UON), başlangıç yapısı olarak kullanılarak aktif yapıya (4MQS, 4MQT) ulaşılması hedeflenmiştir ve iki yapı arasında oluşturulan geçiş patikaları proteinin iç dinamiği kullanılarak incelenmiştir. Çalışmada belirli kolektif modların aktivasyon mekanizmasında etkin rol aldıkları ve bu modların hareketi hedef yapı doğrultusunda yönlendirdiği; aynı zamanda bu modlara ait menteşe rezidülerinin bilinen fonksiyonel rezidüler (DRY ve NPxxY motifleri, R121 ve E382 arasındaki tuz köprüsü, R121 ve T386 rezidüleri arasındaki mesafe (TM3-TM6 uzaklığı)) ile örtüştüğü sonucuna varılmıştır. Ayrıca transmembran domainlerin arasında yer alan hidrofobik bölgelerin, fonksiyonel öneme sahip rezidülerin yaptığı konformasyonel geçişlerle örtüştüğü ve su girişine izin verdiği; böylece aktivasyon için önemli olan sürekli su patikasının oluşabildiği görülmüştür.