Investigation of medulloblastoma metabolism by tissue-specific genome-scale brain metabolic model and identification of therapeutic targets

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2022

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: İLKAY İREM ÖZBEK

Danışman: ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Medulloblastom (MB), beyincikte ortaya çıkan en yaygın pediatrik beyin tümörüdür. Geleneksel tedaviler yaşam kalitesini düşürdüğü ve çocuklar üzerinde zararlı etkilere neden olduğu için, kansere özgü özellikleri simüle etmek ve sağlıklı hücreler üzerinde minimum düzeyde yan etkisi olan potansiyel ilaç hedeflerini belirlemek için bilgisayar modellerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu çalışmada, MB'ye özgü metabolik değişiklikler, transkriptom verileri kullanılarak genom ölçekli metabolik beyin modeline yansıtılmıştır. Metastaz ile Warburg etkileri arasındaki ilişki ve MB'nin karbon kaynağı mevcut olmadığında kullandığı yolaklar araştırılmıştır. Sağlıklı ve MB durumlarındaki istatistiksel olarak farklı reaksiyonları tespit etmek üzere akı örnekleme analizi yapılmıştır. MB için ilaç hedeflerini tespit etmek amacıyla regülasyon, akı bağlantısı ve tek/çift gen ve reaksiyon silme analizleri yapılmıştır. Ek olarak, akı denge analizi uygulanarak ve benzerlik skorları kullanılarak, yarışmalı inhibisyona neden olarak hücrelerde substrat kullanımını azaltabilecek antimetabolitler belirlenmiştir. Sfingolipit metabolizmasını derinlemesine araştırmak için MB modeline 79 reaksiyon dahil edilmiştir. Sonuç olarak, burada oluşturulan MB modeli, deneysel çalışmalarla da doğrulandığı üzere MB'nin metabolik özelliklerini başarılı bir şekilde yakalamıştır. Yağ asidi sentezi, kolesterol sentezindeki mevalonat yolağı ile ilgili proteinlerin/enzimlerin hedef alınmasının ve kardiyolipin üretiminin ve tümör indükleyici sfingolipit metabolitlerinin inhibe edilmesinin MB için faydalı terapi stratejileri olabileceği bulunmuştur. Ayrıca, GABA'yı parçalayan ve süksinat üreten enzimlerin eş zamanlı olarak baskılanmasının, metastatik MB için potansiyel bir çözüm olabileceği tespit edilmiştir. Son olarak, linoleat'a yapısal benzerliği ve MB'deki aşağı regülasyonu nedeniyle bir antimetabolit olarak oleik asidin kullanılması da yaşamı tehdit eden bu hastalık için umut verici bir yaklaşım olarak sunulmuştur.