How intrinsic dynamics and allostery in G-protein coupled receptors (GPCR) define functional selectivity?

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2020

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: ÖZGE DUMAN

Danışman: TÜRKAN HALİLOĞLU

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

G-protein Kenetli Reseptörler (GPCR'ler), sinyal yollarıyla ilgili birçok hastalıkta önemli bir rol oynayan en büyük sinyal proteini ailesidir.Bu nedenle, GPCR aktivasyon mekanizmasını anlamak, ilaç geliştirmede bir kilit taşıdır.Ancak, inaktif/aktif durumlar arasındaki geçiş yolları tam olarak keşfedilmemiştir.Bu tezde, aktivasyon sürecindeki geçiş yollarını deşifre etmek ve konformasyonel değişikliklerin altında yatan anahtar dinamik faktörleri belirlemek için Anisotropik Ağ Modeli (ANM) ile Langevin Dinamiklerini (LD) birleştiren yeni bir yaklaşım olan ANM-LD metodolojisi uygulanmaktadır.GPCR ailesi. Bu amaç doğrultusunda, üç farklı reseptör ailesi (M2R, ß2AR, NTSR1) incelenmiştir. Öngörülen geçiş yolları, inaktif durumun içsel dinamik modlarının aktivasyon için gerekli olan konformasyonel değişiklikleri mümkün kıldığını ortaya koymaktadır. Sonuç olarak, TM3-TM6 ve TM3-TM7 sarmalları arasındaki mesafeler ve işlevsel olarak önemli bazı motiflerin patikaları, üç GPCR'nin ortaklığı ve farklılıkları gösteren ana patikayı tanımlar.Agonist bağlama cebi etkileşimleri, farklı alt türler için önemli ölçüde farklılık gösterir ve bu, seçilen dinamik hareket modlarının farklılıklarında yansıtılır. M2R, NTSR1 ve ß2AR ile kıyaslandığında, daha zayıf paketleme etkileşimleri NTSR1 ve ß2AR konektöründe daha esnek segmentlere sebep olur ve bu da TM3-TM6 mesafesinin daha yavaş azalmasına neden olur. Ortak bir agonist bağlanma sahası mevcut olmamasına rağmen, korunan DRY ve NPxxY motifleri, GP bağlama sahasının ortak yürütücüleridir.En baskın dinamik modların menteşeleri, işlevsel olarak önemli rezidüler ile çakışır, allosterik etkileşimlerin dinamik altyapısını oluşturur ve yapının hücre dışı ve hücre içi tarafları arasındaki iletişimi sağlar.