Dynamics, allostery, and signalling bias in g protein–coupled receptors

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: ÖZGE DUMAN

Danışman: TÜRKAN HALİLOĞLU

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

G protein-bağlı reseptörler (GPCR'ler), hücresel sinyal iletiminde merkezi rol oynayan ve farmakolojide en çok hedeflenen protein ailesidir. Bu tez, Sınıf A GPCR'lerin aktivasyon mekanizmaları, yanlı sinyal iletimi ve alosterik düzenlemelerini inceleyen kapsamlı bir hesaplamalı analiz sunmaktadır. Klasik Moleküler Dinamik (MD) simülas-yonları, uzun zaman ölçekli ve büyük ölçekli yapısal değişimleri yakalamakta yetersiz kaldığından, bu çalışmada 25 GPCR için 30 konformasyonel geçiş Anizotropik Ağ Modeli–Langevin Dinamiği (ANM-LD) yöntemi ile modellenmiştir. Beş reseptör için hem G proteini hem de $\beta$-arrestin'e yönelik çift aktivasyon yolakları oluşturulmuştur. Elde edilen ara yapılar, TM6 eğimi ve TM7 hareketi gibi kolektif değişkenlerle doğrulanmıştır. Kovibrasyonel mod analizi, G proteini ve ß-arrestin ile bağlanmış durumlar için ayırt edici dinamik imzalar belirleyerek, her bir yolakta kolektif hareketlerin yolak-özgül kodlamasını ortaya koymuştur. Yanlı sinyal iletimine ilişkin mekanistik içgörüler, DRY ve NPxxY motifleri gibi temel menteşe rezidülerinin yolak-seçici geçişlerde kritik düzenleyiciler olduğunu ortaya koymuştur. GNM tabanlı Transfer Entropi (GNM-TE) analizi, her iki sinyal durumunda da ortosterik bağlanma bölgesinden reseptör kaynaklı güçlü bir bilgi akışını göstermiştir. Yeni geliştirilen bir metrik olan Diferansiyel Bağlanma Skoru, yanlı sinyallemede rol oynayan yapısal segmentleri ortaya koymuştur. Ayrıca, 300 yapıyı kapsayan topluluk düzeyindeki karşılaştırmalar, ligand tipi ve sinyal ortağı ile ilişkili olarak korunan alosterik çerçeveleri ve dinamik çeşitliliği ortaya koymuştur. Özellikle Heliks 8 ve TM7-IC, yolak-özgül iletişimi düzenleyen merkezler olarak öne çıkmıştır. Bu bulgular, GPCR dinamiklerini çözümlemek ve yanlı ligandlar ile alosterik modülatörlerin tasarımına rehberlik etmek için birleşik ve genellenebilir bir çerçeve sunmaktadır.