Development of a hybrid methodology for investigation and manipulation of functional mechanisms of biological macromolecules with a focus on non-globular proteins

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, BİYOMEDİKAL MÜHENDİSLİĞİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2021

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: BURÇİN ACAR

Danışman: TÜRKAN HALİLOĞLU

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

ÖZET GLOBÜLER OLMAYAN PROTEINLER MERKEZINDE BIYOLOJIK MAKROMOLEKÜLLERIN ISLEVLERININ ARASTIRILMASI VE YÖNLENDIRILMESI IÇIN MELEZ BIR YÖNTEMIN GELISTIRILMESI Anizotropik ag modeli (ANM) rehberli Langevin Dynamics (LD) simülasyonu (ANM-LD), geleneksel yöntemlerin yetersiz kaldıgı protein konformasyon degisikliklerini incelemek amacıyla laboratuvarımızda gelistirilmis, ileri bir hesaplamalı örnekleme yöntemidir. ANM-LD'nin performansı, öncelikle çesitli küresel olmayan proteinlerde degerlendirilmis, daha sonra B12 vitamini tasıyıcı proteini BtuCD'de elde edilen sonuçlar, deneysel gözlemler ve maltoz alıcı MalFGK2 ve lipid baglı oligosakkarit tasıyıcı PglK proteinleri için saglanan hesaplamalı sonuçlar ile karsılastırılarak detaylı irdelenmistir. ANM-LD, BtuCD rezidü hareketlerini, gözlemlenen FRET yogunluklarıyla uyumlu olarak tahmin ederken, bu proteinler arasındaki islevsel mekanizma farklılıklarını da saptamayı basarmıstır. Yapılar arası geçisi mümkün kılan anahtar rezidüler, islevsel rezidü agları olarak tanımlanmıs ve bu rezidüler için tahmin edilen sarsım tepkileri, BtuCD'nin bu bölgelerde olusturulan mutantlarının islev deneyleriyle oldukça uyumlu sonuç vermistir (26 mutantın 25'i). Daha sonra simülasyon algoritması, örneklemenin iyilestirilmesi amacıyla, c-Src kinaz ve BtuCD sistemleri üzerinde denererek, çesitli yönlerden gelistirilmistir. Bu iyilestirmeler c-Src kinazda onkogenik bölgelerle örtüsen anahtar rezidülerin belirlenmesini saglamıstır. BtuCD'de ise simülasyona rehberlik eden mod havuzunun çesitlendirilmesi baska geçis patikalarının bulunmasıyla sonuçlanmıstır. Özetle, ANM-LD; pratikligi ve esnekligi ile, proteinlerin dinamiklerini ve çalısma mekanizmalarınıincelemek, ve allosterik iletisim aglarını çıkarmak ve protein islevini tasarlamak hedeflerine yönelik etkili bir araç olarak durmaktadır. Anahtar Sözcükler: Hesaplamalı Örnekleme Yöntemleri, Protein Dinamigi, Gelismis