In silico analysis of neutral sphingomyelinase 2
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: ZARİFE BEGÜM YAĞCI
Danışman: ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Nötral sfingomiyelinaz 2 (nSMaz2), plazma membranında bulunan sfingomiyelinin (SM) hidrolizi yoluyla seramidi oluşturan, önemli bir sfingolipid metabolizma enzimidir. Alzheimer hastalığından kansere kadar birçok hastalık için, ekzozom sekresyonu ve iltihaplanma dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerdeki muhtemel rolü nedeniyle terapötik bir hedef olarak önerilmiştir. Memeli nSMazları, katalitik ve membran domainlerini içerir ve yakın zamanda bulunun insan enziminin katalitik domaininin kristal yapısı, bu enzimin ayrıntılı yapısal analizini kolaylaştırdı. Bu çalışmanın amacı, insan nSMaz2'nin katalitik mekanizmasını ortaya çıkarmak için insan nSMaz2'nin yapısını ve dinamiklerini bakteri sfingomiyelinaz (Bc-SMaz) yapıları ile karşılaştırmaktır. Doklama ve MD simülasyonları, apo ve SM-bağlı bakteri ve insan nSMaz katalitik domainleri üzerinde gerçekleştirilmiştir. Simülasyonlar, insan nSMaz2'nin membrana bağlı N-terminal domaininin bu enzimin stabilitesi için önemli olabileceğini göstermiştir. SM'nin Bc-SMazları içinde Glu53 ve Mg2+ ile ve insan nSMaz2'de karşılık gelen Glu364 ve Ca2+ ile etkileşime girmesi bu aminoasitlerin ve iyonların SM bağlanmasındaki önemini vurgulamıştır. Deneysel olarak belirlenen nSMaz2 inhibitörü GW4869'un olası bağlanma yeri ve bağlanma modu, SiteMap ve moleküler doklama analizi yoluyla tanımlanmış olup, insan nSMaz2'nin katalitik mekanizmasını daha fazla araştırmak amacıyla GW4869-bağlı yapılar üzerinde MD simülasyonları gerçekleştirilmiştir.