Drug target identification of sphngolipid metabolism against Giardia lamblia
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2009
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: FATMA BANU YAVUZTÜRK
Danışman: ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Sifingolipitler genellikle hücre duvarında bulunan ve çoğalma, apoptoz ve sinyal iletimi gibi birçok hücre olayında yer alan bileşiklerdir. Son yıllarda sifingolipit metabolizması birçok patojen, özellikle parazit tedavisi hedefi olarak mercek altına alınmaktadır. Giardia lamblia insanda ve birçok memelide diyareye neden olmaktadır. Günümüzde G lamblia'ya karşı kullanılan ilaçların, genellikle gastrointestinal sistemde olmak üzere, ciddi yan etkileri bulunmuştur ve bu yan etkiler tedavinin durdurulmasını gerektirmektedir. Son olarak yapılan bir çalışmada, glukozilseramid (GlcCer) sentaz aktivitesinin PPMP (1-fenil-2-palmitoylamino-3-morfolino-1-propanol) tarafından inhibe edilerek doza bağlı bir şekilde G. lamblia'nın çoğalmasını önlediği görülmüştür (Sonda, 2008). Bu sonuç G lamblia'da henüz tanımlanmamış olan sifingolipit metabolizmasının, bu organizmaya karşı geliştirilebilecek potansiyel ilaç hedeflerini içerdiğini ortaya koymaktadır. Bu çalışmada, G. lamblia'da yer alan sifingolipit metabolizmasının metabolik modellenmesi yapılarak ilaçların, ele alınan enzimler üzerindeki metabolik etkilerini gözlemlemek amacıyla akı denge analizi metodu (FBA) uygulanarak çeşitli gen delesyonu simulasyonları yapılmıştır. Deneysel bir çalışma ile de DPP1 mutantı ve yabanıl tip S. cerevisiae kullanılarak gen delesyonları sonuçları sifingolipit metabolizması için incelenmiştir. DPP1 mutant suşunda, D-Cer maddesinin arttığı ve bu artışında seramid artışını sağladığı görülmüştür. MIPC ve M(IP)2C, gibi diğer karmaşık yapıdaki sifingolipitlerin de arttığı gözlenmiştir. G. lamblia'ya karşı ilaç etkilerinin teorik gen delesyonları ve FBA yardımıyla yapılan simulasyonları ele alınan her iki enzim inhibisyonu (GlcCer ve DPP1) içinde seramid salgısının artmasıyla sonuçlanmıştır. Genel artma miktarı yabanıl tip baz alınırsa % 2 -10 arasında değişmektedir. Bu tez kapsamında elde edilen sonuçlar, simulasyon çalışmalarının literatürde yeralan deneysel çalışmalarla paralel olduğunu göstermektedir.