Investigation of PTP1B activation mechanism by computational methods
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2010
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: BURCU ÖZKARAL
Danışman: BURAK ALAKENT
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Tirosin Fosfataz 1B (PTP1B) enzimi diyabet ve obezite hastalıklarındaki rolü nedeniyle önemli bir akıllı ilaç tasarımı hedefidir. WPD döngüsü PTP1B'nin kataliz mekanizmasında önemli bir elementtir. Ligand bağlı olmadığı durumlarda, WPD döngüsü genellikle açık halde iken ligand bağlandığı durumda WPD döngüsü aktif bölgeye doğru kapanır. Bu çalışmada, hedefli moleküler dinamik (TMD) simülasyonları, WPD döngüsünün açık ve kapalı durumları arasındaki geçişini ve aynı zamanda bu hareketin PTP1B yapısal aktivasyon mekanizması üzerindeki etkilerini incelemek için kullanılmıştır. Simülasyonların değişik setlerinde, kuvvet sadece WPD döngüsüne veya bütün protein atomlarına uygulanmıştır. WPD döngüsünün yapısal geçişinde katkısı olan kalıntı-kalıntı etkileşimleri ve dihedral açı geçişleri tanımlanmıştır. C? atomlarının Temel Bileşenler Analizi ve K-ortalamaları kümelenmesi analizleri kullanılarak WPD döngüsünün açık ve kapalı durumları arasında iki ana yapısal geçiş bulunmuştur. Birinci geçiş, WPD döngüsünün N-ucunun (184-189 kalıntıları) hedef yapıya yaklaştığını gösteren Ser187 yada Pro188 kalıntılarının omurga dihedral açı dönüşleridir. İkinci geçiş ise Trp179 ve Arg221 yan zincirlerinin dihedral açılarının eşzamanlı dönüşleri ve WPD döngüsü ile Arg221 yan zinciri arasında kutupsal etkileşimleridir. Kümelenme analizinde gözlenmeyen üçüncü bir yapısal değişiklik de Asp181-Gly183 ve Phe182-Gln262 kalıntıları aralarında hidrojen bağları oluşumuyla sonuçlanan Asp181 ve Phe182 kalıntılarının omurga dihedral açı dönüşleriyle tanımlanmıştır. İki ayrı TMD simülasyonunda, Arg221 kalıntısının alternative yapıları ve R döngüsünün ?kapalı? konformasyonu WPD döngüsü kapanışına engel olmuştur. WPD döngüsü ile aktif bölge, ?3, ?6, ?7 sarmalları, ß9-ß10 yaprakları arasında döngü, S döngüsü gibi bölgeler arasındaki hidrofobik etkileşimlerin, sterik engellemeler ile WPD döngüsünün kapanmasında etkili olduğu görülmüştür. PTP1B detaylı yapısal aktivasyon mekanizmasının açığa kavuşturulması, bu konuda yapılacak benzer çalışmalara ışık tutacak, obesite ve diyabet gibi hastalıklara karşı gelecek ilaç tasarımı girişimlerine yol gösterecektir.