Network medicine-based discovery of biomarkers for pancreatic cancer

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2021

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: ŞAFAK KILIÇ

Danışman: ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Pankreas duktal adenokarsinomu (PDAC), pankreas kanserinin en sık görülen türüdür. Yüksek ölüm oranı ve teşhisinin güçlüğü nedeniyle PDAC yeni yaklaşımlarla biyobelirteç keşfi için öncelikli bir adaydır. Bu çalışmada ayrımsal gen ekspresyon analizi, kısıtlama bazlı metabolik ağ inşası ve analizi (COBRA), ve protein-protein etkileşim (PPI) ve gen eş ekspresyon ağları kullanılarak kanser ve sağlıklı pankreas dokusunun kıyaslanmasında yüksek hacimli veri kullanılmıştır. PPI ve eş ekspresyon ağlarının kümelenmesi, ayrımsal ekspresyon ve COBRA analizlerinin sonucunu biyolojik bağlam içerisine yerleştirmek için kullanılmıştır. Ayrımsal ekspresyon analizi, TCGA ve GTEx veritabanlarından alınan gen ekspresyon verisi içerisinde 826 farklı ekspresyona sahip gen (DEG) keşfetmiştir. COBRA yöntemlerinin kullanılabilmesi için gen ekspresyon verisi Recon3D isimli 10,600 reaksiyon içeren jenerik insan metabolik modelini sırasıyla 5,879 ve 5,812 reaksiyon içeren kanser ve sağlıklı dokuya özgü modellere çevirmekte kullanılmıştır. Bu iki modelin metabolik akı profilleri akı örnekleme yöntemiyle keşfedilmiş ve reaksiyon bazında birbiriyle kıyaslanarak anlamlı fark gösteren 1,960 içsel reaksiyon, 338 de değişim reaksiyonu ortaya çıkarılmıştır. Bu reaksiyonların kapsamı, sadece iki model arasındaki akı ortalaması farkı, akı profillerinin iki standart sapmasından büyük olan 250 içsel reaksiyonu ve 14 değişim reaksiyonunu kapsayacak şekilde daraltılmıştır. 55 genin aynı anda DEG oldukları ve anlamlı akı farklılıkları gösteren reaksiyonlarla ilintili oldukları bulunmuştur. Bu genlerin, ve bunlara ek olarak PPI ve eş ekspresyon ağlarındaki en çok DEG ya da metabolik farklılık gösteren geni içeren 5 kümedeki genlerin Gen Ontolojisi (GO) terimleri, Hastalık Ontolojisi (DO) terimleri ve bilinen biyolojik yolaklar ile ilişkilendirilmesi yapılmıştır. Bu ilişkilendirme sonucunda kanser genleri ve hücre-hücre adhezyonu, bağışıklık tepkisi ve reaktif oksijen türleri (ROS) baskısı süreçleri ve diğer süreçler arasındaki ilişkiler ortaya konmuştur.