Recognition and binding processes in HIV-1 protease
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2008
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: ASUMAN NEVRA ÖZER
Danışman: TÜRKAN HALİLOĞLU
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:HIV-1 proteazın moleküler tanıma mekanizmasının anlaşılması, AIDS ilaçlarının geliştirilmesi icin önemlidir. Bu çalışmada kullanılan hesapsal yöntemler, HIV-1 proteaz bileşik yapılarındaki tanıma ve bağlanma süreçlerini üç farklı perspektiften araştırmaktadır. Sübstrat belirginliği incelenmesi için geliştirilen yanlı sekans aramalı giydirme tekniği, düşük rezolüsyonlu bilgi bazlı puanlama fonksiyonu kullanarak sekans uzayını başarılı bir şekilde tarar ve doğal sübstratlarla yüksek ilintili potansiyel sübstrat sekansı tahmini yapar. Mutasyonlar ve/veya proteaz-sübstrat arasındaki eşevrim ile ilaç rezistansına sebep olan tanıma mekanizmasındaki değişiklik, eşyönsüz elastik ağyapı modeli ile bileşik yapıların kollektif hareketleri incelenerek araştırılmıştır. Dinamik dalgalanmalara ve kooperatif hareket modlarında asal dayanak eksenlerini belirleyen önemli bölgelerin dalgalanma yönlerindeki değişikliklere göre, sübstrat ve ilaç bileşik yapılarının ikişer gruba ayrıldığı gözlemlenmiştir. Gaussian ağyapı modelinin yansıttığı topolojik özellikler ve modellenmiş van der Waals potansiyeli ile çıkarılan rezidülere özgü etkileşimler kullanılarak oluşturulan haberleşme yolları ile, bileşik yapılardaki etkileşim ağı incelenmiştir. Haberleşmede etkili bölgelerin, en kooperatif modlarda en düşük frekansta dalgalanan, ikizleşme, aktif bölge, kanat ve sübstrat çevresi gibi dayanak bölgeleri olduğu belirlenmiştir. Sübstrat ve proteaz aktif bölgesi arasındaki en kısa haberleşme yolları, peptit tanınmasında rol oynayan veya ilaç rezistansı gösteren rezidülerle etkileşen çekirdek bölgelerin anahtar etkileşim bölgeleri olduğunu göstermiştir. Ayrıca, mutantların dinamik dalgalanmalar ve kısa haberleşme yolları açısından analizi ile, yaban tipi ve eşevrim geçiren yapılar arasında diğer mutantlara göre daha yüksek ilinti bulunmuştur. Bu çalışma, HIV-1 proteaz sisteminde sübstrat ve ilaçlarla etkileşim ve ilaç rezistansı konusunda yeni yapısal ve dinamik bakış açıları geliştirmektedir.