Reconstruction of metabolic brain model with the aid of physiologically based pharmacokinetic modelling in presence of autism spectrum disorder
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Boğaziçi Üniversitesi, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: SENA ERİMLİ ESERLİ
Danışman: ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Otizm spektrum bozukluğu (OSB) medikal olarak sadece semptomatik tedavisi olan ve prevalansı her yıl artan nörogelişimsel bir bozukluktur. Bu çalışma, OSB ile ilişkilendirilen genler ve reaksiyonlar aracılığıyla genişletilmiş genom ölçekli beyin metabolik modelinin oluşturulmasını ve antipsikotiklerin varlığında dopamin D2 reseptörlerindeki değişiklikleri gözlemlemeyi amaçlar. Bu amaçla iMS570, iNL403 ve MODEL1608180000 birleştirildi. Standardizasyon, reaksiyon silinmesi ve ASD ile ilgili genler ve reaksiyonlarla beyin modeli geliştirildi. Nihai model 1638 reaksiyon, 1358 metabolit ve 756 genden oluşur. Otizme özgü beyin modelinde mitokondriyal ve glutamerjik disfonksiyon gözlemlendi. Modeli daha ayrıntılı incelemek için transkriptom gen ekspresyon verileri, GSE28475 hazırlandı. Hazırlanan 18360 benzersiz genin ekspresyon verileri, aşağı regüle edilmiş SHANK3 geninin ekspresyon verisi birinci eşik ve hazırlanan gen ekspresyon verilerinin ortalamalarının %30'u ikinci eşik olarak iki ayrı dosyaya atandı. Ek olarak, OSB semptomlarında kullanılan antipsikotik risperidon ve metaboliti paliperidonun PBPK modeli simüle edildi. İlk simülasyonlar, popülasyon yoğunluğu, CYP2D6 alt tipleri, etnik köken, toplam karaciğer klirensi ve P-gp konsantrasyon değişikliklerini gözlemlemek için 2 mg risperidone ile simüle edildi. Deneysel makalelerin PBPK simülasyonları literatür verileriyle uyumludur. Kronik doz alımıyla reseptör doluluk simülasyonları sonucu plazma konsantrasyonları daha düşük tahmin edilmiştir, ancak sonuçlar hala literatür aralığı içindedir. DRD2 genini taklit etmek için kullanılan SLC6A3 dopamin transport geninin reseptör doluluk bulgularıyla orantılı olarak aşağı regülasyonu ile risperidonun otizme özgü beyin modeline etkisi araştırıldı. Glutamaterjik nörotransmisyon, sağlıklı beyin seviyesinin altına düştü ve mitokondriyal disfonksiyon azaldı, ancak yine de sağlıklı aralıkta değildir. ASD'ye özgü beyin modelinin PBPK modeli verileriyle geliştirilmesi, hastalık mekanizmasını daha iyi anlamak için umut verici bir çalışmadır.